DOAAs, TEORÍA DEL ENVEJECIMIENTO II PARTE

DOAAs, TEORÍA DEL ENVEJECIMIENTO II PARTE

TEORÍA DEL ENVEJECIMIENTO POR ACUMULACIÓN DE DERIVADOS OXIDADOS DEL ÁCIDO ARAQUIDÓNICO (DOAAs) EN LAS MEMBRANAS CELULARES II PARTE

II PARTE (SEGUNDA DE 3 PARTES)

Por Francisco Borrell

Revisado y publicado por Miguel Leopoldo Alvarado Saldaña

DOAAs, TEORÍA DEL ENVEJECIMIENTO I PARTE

DOAAs, TEORÍA DEL ENVEJECIMIENTO II PARTE

DOAAs, TEORÍA DEL ENVEJECIMIENTO III PARTE

ÍNDICE 6. Cual es la función normal de los DOAAs. 7. Porqué se acumulan los DOAAs. 8. Obesidad, hipertensión, diabetes, Alzheimer y envejecimiento. 9. Como se puede reducir la acumulación de DOAAs. 6.- ¿Cuál es la función normal de los DOAAs? Los DOAAs tienen funciones reguladoras de la homeostasis celular. Producen multitud de actividades fisiológicas. Se sabe que actúan al nivel de la bioquímica celular, regulando los canales iónicos y las concentraciones de Calcio y de AMPc. <<5,6-Epoxieicosatrienoic acids mobilises intracellular Calcium in anterior pituitary cells. Biochem. Biophys. Res. Commun., 139, 1188-94. (1986). Snyder G., F. Lattanzio>>. <<Activation of K+ channel in vascular muscles by Cytochrome p450 metabolites of Arachidonic acid. European Journal of Pharmacology, 230 (1993) 215-21. Shiling Hu and Helen S. Kim. >> 11,12-EET es un potente inhibidor de la Na+-K+-ATPasa, el enzima responsable de mantener gradientes iónicos en el corazón. << Novel Renal Arachidonate Metabolites. Am. J. Med. Sci. 295, 268-74. (1988). Carroll, M.A., M. Schwartzman, D. Sacerdoti, and J.C.McGiff >>. El AMP cíclico estimula la cAMP protein kinase, que regula el metabolismo de carbohidratos, Lípidos, proteínas y ácidos nucleicos. También regula la transmisión sináptica y el funcionamiento de los canales iónicos. El 12-HETE inhibe alguna isoforma de Adenyl Cyclases. Desafortunadamente, las 8 o 9 isoformas no están aún clasificadas. El mecanismo es aún desconocido. << Inhibition of Adenyl Cyclases by 12(s)-Hydroxyeicosatetraenoic Acid. Bioch. And Biophysical Research Comm. 228, 81-87, (1996). Xiao-Quan Wang, Masaaki Otsuka. >>. Los 8-9, 11-12, y 14-15 EETs son producidos por los Hepatocitos. Se acumulan en fosfolípidos (PC, PE y PI) y Triglicéridos. Sólo menos del 1% se encuentra en forma libre. Los tres EETs son equiparables en producir un incremento de Ca++ citoplasmático por influjo de Calcio externo. Además, estos EETs cambian la fluidez y la permeabilidad iónica pasiva de las membranas. << Epoxieicosatrienoic acids (EETs) elevates Cytosolic calcium in isolated rat Hepatocytes. FASEB J. 6, A1053. A.Karara, M.Breyer, J.R.Falck and J.Capdevila>>. Los EETs son una clase de mensajeros que liberan Ca++ almacenado en orgánulos insensibles al IP3, (tal vez se trate de los Calciosomas). <<Noncyclooxygenase metabolites of Arachidonic acid amplify the vasopresin-induced Ca++ signal in glomerular mesangial cells by releasing Ca++ from intracellular stores. JBC, 266, 4295- ? Force T., G. Hyman, R. Hajjar, A. Sellmayer, and J.V.Bonventre>>. El 12-HETE que se acumula en las Plaquetas con la edad, es un inhibidor de la agregación, efecto mediado por inhibición de la Fosfolipasa A2. <<Feedback regulation of plateled function by 12-Hydroxyeicosatetraenoic acid: Inhibition of Arachidonic Acid liberation from Phospholipids. Biochimica et Biophysica Acta. 1044 (1990). 165-8. Fujio Sekiya, Junichi Takagi, Ken-ichi Sasaki.>>. Se han encontrado unos receptores intracelulares que se supone que regulan la expresión de proteínas. Hay indicios de que pueden regular la actividad genética, puesto que se ha encontrado que se unen a los cromosomas. También pueden regular la expresión genética por medio de las protein kinasas, que controlan directa o indirectamente. Algunos DOAAs regulan el funcionamiento del corazón. << Modulation of the ß-adrenergic Response of Cardiomyocytes by specific Lipoxygenase Products Involves Their incorporation into Phosphatidylinositol and Activation of protein Kinase C. JBC, 269, 29055-60, (1994). Gerd Wallukat, Rosemarie Morwinski, and Hartmut Kühn>>. También regulan la iniciación de la mitosis. Unos DOAAs son inhibidores mientras que otros son activadores. << The Mitogenic Effect of 15- and 12- Hydroxyeicosatetraenoic Acid on Endothelial Cells May be Mediated via Diacylglycerol Kinase inhibition. JBC 262, 17613-22. (1987). B.N.Yamaja Setty, Janet E. Graeber, and Marie J.Stuard.>> El 12-HETE es incorporado a PC y PI e inhibe la proliferación celular. Al estimular la mitosis el 12-HETE es liberado de PI. << Esterification of 12(s)-HETE into the Phospholipids of Human Peripheral Blood Mononuclear cells: Inhibition of the Proliferative response. Journal of Cellular Physiology. 164. 154-63 (1995). Catherine Joulain, N. Meskini, G. Anker. >>. << Inhibition of Human Malignant Neuroblastoma Cell DNA Synthesis by Lipoxygenase Metabolites of Arachidonic Acid (12- and 15-HETE). Cancer Research, 45, 561-63. (1985), Eric J. Werner, R.W.Walenga, R.L.Dubowry, S. Boone and M.J. Stuart >>. Algunos experimentos indican que actúan como mensajeros entre células, provocando cambios en las células receptoras, tales como incrementos de Calcio libre, diferenciación celular, quimiotáxis, etc. En el Hipotálamo, el Citocromo P-450 metaboliza el AA a hepóxidos (EETs). A continuación, estos EETs inducen la liberación de somatostatina por los terminales de la Eminencia Media. <<Epoxygenase Products of Arachidonic Acid Are Endogenous Constituents of the Hypothalamus Involved in D2 Receptor-Mediated, Dopamine-Induced Release of Somatostatin. Endocrinology, 126, 1534-40. (1990). Marie-Pierre Junier, Fernand Dray, Ian Blair>>. El 12-HETE es un producto de las Plaquetas, y muchas otras células, es incorporado y metabolizado por el endotelio microvascular cerebral de ratón. A 1 uM inhibe la síntesis de prostaciclinas y prostaglandinas. << Murine Cerebral Microvascular Endothelium Incorporate and Metabolize 12-HETE Acid. Journal of Cellular Physiology; (1988), 137, 75-85. S.A. Moore, L.J. Prokuski, P.H. Figard, A.A. Spector and M.N. Hart >>. Como hipótesis propongo además las siguientes funciones para los DOAAs: - Regulan la rigidez de las membranas celulares. - Señalan el momento en que una célula debe dividirse. - Intervienen en la diferenciación celular de todas las células. - Producen la hiperdiferenciación celular, que seria otra manera de decir que producen envejecimiento. El efecto de los DOAAs sobre el metabolismo celular es tan amplio, y tan diferente entre las diferentes células, que hoy en día no creo que sea posible dar un programa del mecanismo de cómo los DOAAs controlan los diferentes pasos del metabolismo celular. Pero estoy seguro que en el futuro, el circulo se cerrará, y el metabolismo de los DOAAs quedará tan establecido como pueda estarlo el de los glúcidos o los Lípidos. En mi opinión los DOAAs no han alcanzado la importancia que se merecen considerando lo que pueden llegar a significar. Creo que en el futuro el conocimiento sobre los DOAAs permitirá controlar el sistema inmunitario, el envejecimiento, las enfermedades crónicas, la forma física, etc. Creo que alcanzaremos el control de nuestro cuerpo. 7.- ¿Porque se acumulan los DOAAs? Los DOAAs no permanecen fijados en las membranas por tiempo indefinido. Hay un recambio continuo con los DOAAs del citoplasma. Los DOAAs del citoplasma se intercambian con los de la sangre y de aquí se eliminan por la bilis y por la orina. Antes de ser excretados los DOAAs deben sufrir varios pasos de oxidación, de modo que quedan inactivados. La presencia de varios grupos Carbonilo e hidroxilo los hace muy polares y por tanto más solubles en agua. Esta función degradativa la realizan los Citocromos P-450. Las acilasas fijan los DOAAs en los lugares ocupados habitualmente por el Ácido Araquidónico, en competencia con este. Los enzimas que oxidan el AA a DOAAs son enzimas de membrana. Puede que la actividad de estos enzimas esté regulada por la proporción de DOAAs en la membrana y en el Citoplasma. De hecho se han estudiado algunos enzimas que metabolizan AA y se ha comprobado que están fuertemente regulados por sus propios metabolitos. << Altered Arachidonic acid metabolism in Platelets and aortas from Selenium deficient rats; Schoene N.W. , Morris V.C. and Levander O.A. ; Nutr. Res. 6: 75- (1986) >>. Por ejemplo, en el caso de la Glutation Peroxidasa, su capacidad está reducida por dietas con bajo contenido de ácido Linoleico (recordemos que este ácido es el precursor del ácido Araquidónico). << Glutatione Peroxidase activity in vitamin E and essential fatty acid -deficient rats; Jensen G. E. And J. Clausen; Ann. Nutr. Metab. 25: 27- (1981) >>. Aunque el metabolismo del ácido Araquidónico está aumentado en la vejez, tanto el ácido Araquidónico como el Linoleico disminuyen de concentración al envejecer. Se puede diseñar un mecanismo por el que los DOAAs se acumularían progresivamente, tanto en el citoplasma como en las membranas, sin posibilidad de volver hacia atrás, al menos de un modo natural. Es el reloj anteriormente comentado en la similitud con un programa de ordenador, aunque no se trataría de un reloj de péndulo, sino más bien un reloj de arena. Ejemplo: Un Enzima E1 metaboliza el AA a DOAA1. Este DOAA1 se acumula en las membranas, y es muy activo en el control de los procesos intracelulares. Se degrada por la acción del enzima E3 que lo convierte en un DOAA3, más polar e inerte, el cual abandona la célula y se elimina. El DOA1 inhibe al propio enzima del que procede, al mismo tiempo que activa al enzima que lo degrada. Por este mecanismo se puede mantener una concentración constante de DOA1. FLA2 E1 E3 FL -------> AA --------------> DOAA1 ------------> DOAA3 ------------> Eliminación y otras células DOA1 ( Inh) DOA1 (Act) DOA2 (Act) DOA2 (Inh) <----------DOA2 (Otras células) FL: Fosfolípidos. FLA2: Fosfolipasa A2 AA: Acido Araquidónico. E1: Enzima 1 (por ejemplo una Lipoxigenasa). E3: Enzima 2 (un Citocromo P-450). DOA1 (Inh): Acción inhibidora del DOA1 sobre un enzima. DOA1 (Act): Acción Activadora del DOA1 sobre un enzima. Un DOAA2 procedente de otro grupo de células (otro órgano), entra en la célula e interfiere en el equilibrio anterior, activando E1 e inhibiendo E2. Esto hará aumentar la concentración de DOAA1. Al mismo tiempo el DOAA2 se fija en la membrana celular, en competencia con DOAA1 y con el AA. Algunas de las actividades celulares del DOAA2 serian opuestas a las del DOAA1. Cuando la célula es activada por una hormona, se liberan DOAA1 y DOAA2, en unas cantidades y proporciones que cambian con la edad. La mezcla de efectos de los dos DOAAs da como resultado una degeneración de las funciones celulares. Los papeles se intercambiarían en las células de las que procede el DOAA2. El resultado de esta interacción entre los dos grupos de células, por medio de sus DOAAs, sería un aumento progresivo de la mezcla de DOAAs en sus citoplasmas y membranas celulares. Pueden proponerse otros mecanismos teóricos que expliquen la acumulación de DOAAs. Para ello hay que utilizar lo que actualmente sabemos sobre los DOAAs: - Algunos DOAAs ejercen funciones opuestas entre si en la bioquímica celular. - Los DOAAs unas veces actúan como inhibidores y otras como activadores de sus propios enzimas. - Los DOAAs tienen la capacidad de salir de las células y ser asimilados por células vecinas. Los diferentes componentes de la sangre acumulan y transportan los DOAAs hasta los lugares más remotos del cuerpo. - Los DOAAs no están fijados de por vida. Son renovados continuamente. No se trata de llenar un depósito, sino la capa freática, inicialmente seca. 8.- Obesidad, hipertensión, diabetes, Alzheimer y envejecimiento. En células adiposas de los individuos obesos (39% superior al peso ideal) la concentración de calcio (203 nM) es superior que en células equivalentes de individuos de peso normal (146 nM). Se comprueba que padecen una falta de respuesta a la Insulina que está correlacionada con los valores elevados de Calcio. Si se administra Verapamil o Nifedipina, dos bloqueadores de canales de calcio dependientes de voltage, el Calcio intracelular se reduce en gran manera y las células vuelven a ser sensibles a la Insulina. Parece que los valores elevados de Calcio no son provocados por la obesidad adquirida, sino que es una característica innata, previa al estado obeso, puesto que si los individuos obesos adelgazan, mantienen sus valores elevados de Calcio. << Possible role of Cytosolic free Calcium concentracion in mediating Insulin resistance of obesity and hyperinsulinemia; B. Draznin, K.E. Sussman; The Journal of Clinical Investigation; 82 (1988), 1848-1852 >>. Se está demostrando que la diabetes es producida por valores excesivos de insulina en la sangre. Un exceso mantenido de Insulina produce por si mismo la aparición de Diabetes. En cierta manera tiene una lógica. Se puede explicar de esta manera: Las células beta del Páncreas segregan insulina cuando su Calcio intracelular se eleva en respuesta a una entrada de Glucosa. La glucosa por si misma hace elevar el Calcio intracelular en todas las células. Si hay mucha insulina en la sangre, es que hay una concentración elevada de glucosa, y esto ocasiona que las células beta del Páncreas tengan una elevada concentración de Calcio. El Calcio elevado y sostenido acaba en Apoptosis, es decir autodestrucción celular. Es un fenómeno parecido al que ocurre con las neuronas excesivamente estimuladas con el neurotransmisor Glutamato. Acaban muriendo por exceso de concentración de Calcio. Al envejecer se comprueba una falta de respuesta de las células a la Insulina. Es probable que sea causada por los valores elevados de Calcio. La Gliburida es una sustancia antidiabética que permite a las células beta del páncreas segregar insulina con menor concentración de glucosa en sangre. Se ha comprobado que la Gliburida inhibe la actividad fisiológica de los EETs en la musculatura vascular. Los EETs abren canales de Potasio activados por Calcio. <<Activation of K+ channel in vascular muscles by Cytochrome p450 metabolites of Arachidonic acid. European Journal of Pharmacology, 230 (1993) 215-21. Shiling Hu and Helen S. Kim. >>. Esto significa que los EETs permiten la apertura de estos canales con menor concentración de Calcio. A la inversa, la Gliburida produce incrementos de calcio en las células beta, y probablemente en otras células, permitiendo segregar insulina con menor estimulación por glucosa. La glucosa incrementa el calcio intracelular en las células beta, (y en muchas otras células), provocando la secreción de insulina. Los diabéticos desarrollan hipertensión con la edad. Los EETs parecen ser los mensajeros intracelulares que relajan la musculatura lisa vascular. Producen vasodilatación y en consecuencia reducen la presión sanguínea. Creo que puede haber algún problema con los DOAAs (tal vez los EETs) de las células de diabéticos. El 5- y el 12-HETE son esterificados en gran proporción en fosfatidil colina (PC) y fosfatidil Etanolamina (PE) de células beta del páncreas cuando son añadidos al medio de cultivo. También se esterifican en menor cantidad en fosfatidil Inositol (PI), pero al ser un fosfolípido minoritario, podemos pensar que la proporción de HETE esterificado respecto a AA es mayor. Normalmente las células, al ser estimulados externamente segregan AA y los DOAs esterificados en sn-2 de PI. Nanomolar 5-HETE produce un rápido y puntual incremento de emisión de Insulina, el cual es aditivo a incrementos producidos por concentraciones variadas de glucosa. Al mismo tiempo, nanomolar concentraciones de 5-HETE induce esterificación de AA en PC, PE y PI. Glucosa 8.5 mM produce liberación de AA de PC y PI. Contrariamente, una concentración 100 veces mayor de 5-HETE produce liberación de AA de los fosfolípidos, y no afecta la emisión de Insulina. << Effects of Hydroxyeicosatetraenoic acids on fatty acid esterification in phospholipids and insulin secretion in Pancreatic Islets. Endocrinology, (1985), 117, 1011-19. Suzane G. Laychock >>. Todo junto hace pensar en acumulación de 5- o 12-HETE con la edad, lo cual inhibiría la emisión de insulina estimulada por glucosa, mientras que el AA liberado en gran cantidad sufriría metabolismo acelerado, produciendo gran cantidad de DOAAs. Incluso se podría llegar a un punto de muerte celular. En la Diabetes del adulto (Tipo II) se comprueba que los transportadores de Glucosa GluT4 se encuentran acumulados en el interior de las células, y no son inducidos a salir a la superficie por la Insulina. << Family of glucose-transporter Genes: Implications for Glucose homeostasis and Diabetes; M. Mueckler; Diabetes 39(1), (1990), 6-11>>. El mismo problema con GluT4 aparece en la obesidad. Es interesante saber que los obesos padecen una incidencia mayor de Diabetes que los individuos con peso normal. La Diabetes tipo II también aumenta con la edad. Pienso que el aumento de concentración de calcio puede tener mucho que ver con ello, de un modo semejante a como ocurre con los obesos. Teniendo en cuenta que la circulación de vesículas intracelulares está regulada por flujos locales de Ca++, es muy probable que cualquier anomalía que esté acompañada por valores elevados de Calcio, presentará acumulación de Glucosa en la sangre debido a la dificultad de los músculos, adipocitos y hepatocitos para asimilar y transformar esa glucosa. El reciclado de ligandos de cualquier clase está controlado por el pH de los endosomas y lisosomas << Uptake of Insulin and other ligands into receptor-rich endocytic components of target cells: the Endosomal apparatus. Ann. Rev. Of Physiol. (1985), 47, 383-403. J.J.M. Bergeron, J. Cruz, M.N. Khan, and B.I. Posner >>. La elevación de Calcio inducida por la Glucosa se debe a la apertura de canales de Calcio controlados por voltage, inhibibles por sustancias como el Verapamil. No se sabe como puede la Glucosa abrir los canales de calcio, pero hay indicios de que lo hace a través de uno de sus metabolitos, el Gliceraldehido (o uno de sus derivados fosforilados ). También interviene la ADP-Ribosa, que es un inhibidor de los Canales de K+, lo que provoca la despolarización de la membrana celular y consiguiente apertura de los canales de Calcio activados por Voltaje. Ya he apuntado con anterioridad la importancia de los EETs en la emisión de insulina por las células beta del Páncreas. Las entradas de Calcio son oscilantes. La frecuencia y la intensidad de la oscilación es proporcional a la cantidad de Glucosa. Las Mitocondrias más cercanas a la membrana celular asimilan el calcio que se difunde hacia el interior de la célula, actuando como una linea de pozos que recogen el agua que se desborda de un dique. De este modo la elevación de Calcio queda limitada a las cercanías de la superficie interna de la membrana celular. Si la estimulación por glucosa es prolongada, las mitocondrias no dan abasto y la célula se carga de Calcio. En este sentido, se ha comprobado que la administración de una dosis intravenosa elevada de Glucosa produce la fragmentación del ADN de las células de los túbulos proximales del riñón, de un modo semejante a como se produce la apoptosis por otros métodos. Aunque no se ha comprobado específicamente la concentración de calcio, si se ha observado una elevación del 20% en la actividad de la ADN endonucleasa Ca++/Mg++ dependientes. < Glucose Loading Induces DNA Fragmentation in Rat próximal Tubular Cells; Nahoito Ishii; Metabolism, Vol. 45, No 11, 1996, pag. 1348-53 >. En definitiva, valores elevados de Calcio intracelular pueden ser los responsables de la insensibilidad de las células a la Insulina, en diabetes, obesidad y vejez. Es probable que el mismo problema exista con otras hormonas que regulan procesos celulares por el mismo mecanismo que la Insulina. La enfermedad de Alzheimer afecta principalmente a tres regiones del cerebro: el Cortex Frontal, Cortex Temporal e Hipocampo. En estas tres regiones, y en ninguna más, se encuentra una gran elevación de la proporción de Fosfolípidos de Inositol. También se encuentra deficiencia de Dolicol en todo el cerebro, el fluidizante natural que debería compensar la rigidez de los posibles DOAAs. << Lipid composition in different Regios of the brain in Alzheimer’s disease/senile dementia of Alzheimer type; M. Söderberg, C. Edlund, Y. Alafuzoff, K. Kristenson, and G. Dallner ; Journal of Neurochemistry, (1992), 59: 1646-53 >>. En otro trabajo más antiguo se afirma que el Dolicol aumenta con la enfermedad de Alzheimer << Dolichols, Lysosomal membrane Turnover and relationships to the accumulation of Ceroid and Lipofuscin in Inherited Diseases, Alzheimer’s Disease and ageing. L.S. Wolfe, G.O. Ivy and C.J. Witkop. Chemica scripta, 27, 79-84 (1987)>>. Los Fosfolípidos de Inositol son el almacén donde se acumulan los DOAs, junto al Acido Araquidónico. Esto podría indicar que hay una gran acumulación de DOAs en las membranas celulares de las zonas afectadas por la enfermedad de Alzheimer. Los DOAs y los fosfatos de Inositol son los metabolitos que regulan la concentración de Calcio intracelular. Valores demasiado altos o bajos de Calcio producen la muerte celular. Las zonas afectadas por la enfermedad sufren una pérdida progresiva de neuronas, de modo que se supone que esta pérdida es la causa del deterioro de las funciones mentales en los enfermos de Alzheimer. El exceso de Fosfolípidos de Inositol también podría indicar una deficiencia en su metabolismo, indicando que sus funciones normales están paralizadas. Entre estas funciones se encuentran el control del transporte de componentes celulares por los axones. Esto explicaría la falta de Dolicol en todo el cerebro y muy especialmente en las zonas afectadas por Alzheimer. ( Aunque los Fosfolípidos de Inositol contienen una gran cantidad de AA y de DOAAs, la proporción de Fosfatos de Inositol respecto a los demás fosfolípidos es escasa, de modo que la mayor parte del AA de las membranas se encuentra en los demás fosfolípidos). Teniendo en cuenta que estos enfermos estaban en perfectas condiciones en su juventud, no creo que falle un enzima que metaboliza AA, sino que puede deberse a un caso de acumulación de DOAAs que impide la actividad normal de los enzimas de membrana. No está claro si hay un aumento de Calcio intra-neuronal en la enfermedad de Alzheimer. No hay posibilidad, por razones éticas, con los métodos actuales, de determinar si la concentración de Calcio es más elevada en enfermos de Alzheimer que en otras personas de la misma edad. Se ha publicado que los fibroblastos de enfermos de Alzheimer tienen una concentración anormalmente elevada de Calcio total, pero muy baja de Calcio libre. Esto recuerda a los casos de los diabéticos, hipertensos y obesos. En todos los casos hay un aumento de concentración de Calcio en algunos tipos de células. (No se ha comprobado lo que ocurre con el resto de células, de modo que no se puede afirmar que sea un fenómeno general). Una hipótesis que permitiría trabajar en la explicación de lo anterior es que las células de todo el cuerpo, y especialmente las de la sangre, son capaces de asimilar DOAAs. Estos DOAAs harían envejecer un órgano, deteriorándolo o destruyéndolo, mientras que el resto de las células serían afectadas en menor medida. En el órgano dañado se podrían detectar precozmente parámetros como elevaciones de Calcio o disminuciones de pH, que no impedirían las funciones normales, hasta que a cierta edad aparecería la enfermedad con todas sus consecuencias. Por poner unos ejemplos hipotéticos, podría ser que el Alzheimer se debiera a DOAAs producidos por los Eosinófilos, y que la hipertensión sea debida a DOAAs producidos por las plaquetas. Con un simple análisis de sangre se sabría que enfermedad se está incubando, permitiendo tratamientos preventivos. Es interesante destacar que se ha encontrado un elevado nivel de presencia de un virus en el cerebro de enfermos de Alzheimer. Aunque se ha descartado que ese virus sea la causa del mal, es posible que la infección por el virus desencadene el inicio de las crisis en algunas personas genéticamente predispuestas. Esto se debería a que al aumento de Calcio debido a la enfermedad de Alzheimer, se sumaría el aumento de Calcio debido a la infección vírica. Este mismo mecanismo puede explicar a la aparición de Diabetes. Una elevación del Calcio intracelular debido a una infección vírica en las células beta, añadida a una elevación producida por valores elevados de Glucosa en sangre, provocaría la apoptosis de las células beta en personas susceptibles. Si el envejecimiento va acompañado por una elevación de Calcio en todas las células, entonces cualquier enfermedad asociada con incrementos de concentración de Calcio se vera agravada con la edad. Este es el caso de la Diabetes, la Hipertensión, la obesidad y la enfermedad de Alzheimer. En el mismo sentido es de esperar que un organismo envejecido sufra con mayor intensidad las situaciones asociadas a calcio celular elevado: quemaduras, infecciones, traumatismos, intoxicaciones, comilonas, estrés, cansancio, falta de oxígeno, etc. Una combinación de más de uno de estos factores puede ser fatal. Hay muchas teorías sobre la causa de la enfermedad de Alzheimer. Zaven S. Khachaturian propone que la causa es un fallo en el control de la concentración de Calcio intracelular. En el cerebro de enfermos de Alzheimer se encuentra que el Calcio total está muy elevado ( No se puede medir el Calcio libre). Los fibroblastos procedentes de donantes enfermos de Alzheimer, después de dividirse varias veces en un medio de cultivo, tienen una elevada cantidad de calcio fijado, pero sorprendentemente su calcio libre es muy bajo. Debido a este hecho, se cree que el problema de los enfermos de Alzheimer se debe a alguna causa que produce una disminución de la concentración de calcio libre, lo cual es casi tan perjudicial como un exceso. En mi opinión, los fibroblastos, en el cuerpo humano, se encuentran bañados por una sopa de DOAAs que activan constantemente los canales de calcio de la membrana citoplasmática ( y probablemente de algún orgánulo). El citoplasma se llena de calcio y en consecuencia se activa la acumulación de calcio por los orgánulos (Retículo Endoplasmático, Calciosomas, Mitocondrias ). Se sabe que el RE segrega un mensajero (es muy posible que se trate de algún tipo de DOAAs) que regula la entrada de calcio por los canales de la membrana Citoplasmática. Cuando el RE está lleno, no se envía señal a los canales, y estos se cierran. Los DOAAs ejercen el efecto contrario, potenciando la entrada de calcio. Probablemente se llega a una concentración de Calcio más elevada que cuando no hay DOAAs. Este mensajero que segrega el RE traspasa fácilmente la membrana celular y emigra hacia las células vecinas donde provoca la entrada de calcio, tal como hace en la célula de origen. Por otra parte las membranas contienen DOAAs fijados a los fosfolípidos, que es posible que inhiban los canales y las bombas de calcio. La elevada concentración de calcio intracelular activa las bombas de calcio, compensando, al menos parcialmente, la entrada masiva por los canales. TENEMOS UN CORTOCIRCUITO QUE CONSUME ENERGÍA INÚTILMENTE. Los orgánulos tendrían mecanismos compensatorios para adaptarse a la concentración elevada de calcio citoplasmático. Sufrirían una hipertrofia que los prepararía para acumular grandes cantidades de calcio. Varios orgánulos responden liberando calcio cuando la célula es estimulada por hormonas, por un mecanismo en el que intervienen los fosfatos de Inositol. Sabemos que al envejecer los fosfatos de inositol acumulan HETES, que confieren nuevas propiedades a los estímulos mediados por Inositol fosfatos y Diacilglicerol. Tanto en Alzheimer como en envejecimiento el metabolismo de Fosfolípidos de inositol se encuentra alterado. Los DOAAs fijados y los DOAAs libres pueden tener efectos contrarios sobre los canales de Calcio. En general se encuentra que los Hepóxidos y los Peróxidos de AA (precursores de los HETEs) elevan los niveles de Calcio libre, mientras que los Hidróxidos (HETEs) fijados a membrana son inhibidores del aumento de Calcio libre. Cuando los fibroblastos se sacan de su medio natural, los canales dejarían de estar activados por los DOAAs libres, pero seguirían estando inhibidos por los DOAAs fijados. El calcio ya no podría salir de los orgánulos que acumulan calcio, pues sus canales no tienen quien los active. Si el RE está lleno de calcio, no segregará el activador de canales de calcio de la membrana citoplasmática. Por tanto, no entrará calcio al citoplasma, pero si que seguirá bombeándose hacia fuera. Se alcanzará un nuevo equilibrio en la concentración de Calcio a un valor más bajo. En estas células la membrana celular es menos permeable al Calcio. Con isótopos de Calcio45 se observa que hay un menor intercambio entre el Calcio intracelular y el extracelular. Si añadimos un ionóforo de Calcio (que transporta calcio a través de la bicapa lipídica de la membrana celular), las funciones de la célula mejoran. Pero no puede haber ningún control armonioso sobre los movimientos de calcio, y es bien conocido que las células están constantemente sometidas a oscilaciones de concentración de calcio, cuyo significado parece ser la armonización de las diferentes funciones celulares. Hay mucha información sobre este tema en: (12). <<CALCIUM, MEMBRANES, AGING AND ALZHEIMER DISEASE. Edited by Zaven S. Khachaturian, Carl W. Cotman, and Jay W. Pattergrew. Annals of the New York Academy of Sciences. 1989>>. Hipótesis sobre el origen de la enfermedad de Alzheimeres: - La acumulación de DOAAs en las membranas de las neuronas cambia las propiedades de los enzimas Protein Kinasa (PK) AMPc dependiente, PK C (dependiente de Acilglicerol), PK dependiente de Calcio, entre otros enzimas. Como consecuencia de ello, la NO sintasa se hace hipersensible a la estimulación por calcio. - Al mismo tiempo que se acumulan DOAAs, aumenta la concentración de Calcio. Esto por si mismo ya causa perjuicio a las neuronas, en envejecimiento normal y en enfermedades degenerativas como Alzheimer. - Ocasionalmente se produce un aumento agudo de concentración de calcio libre en las neuronas por diferentes causas: una enfermedad común (gripe), estrés, intoxicación, etc. - Al incremento agudo de calcio se suma el incremento crónico debido al envejecimiento, de modo que se alcanza un punto en que se producen efectos tóxicos. - El efecto tóxico principal es la activación del enzima NO·Sintasa. El NO· producido en exceso migra a las células vecinas. Las células que no tienen protección contra el NO·, o que generan H2O2 de modo natural, sufrirán destrucción. (El NO· reacciona con la H2O2 produciendo HO·, sin necesidad de Fe II o de Cu I). - Morirán las células vecinas a las neuronas que producen NO·, mientras que ellas mismas sobreviven. Se ha comprobado que esto es así, y que en la enfermedad de Alzheimer las células que producen NO· son especialmente resistentes. El hipocampo, la zona del cerebro clave para la enfermedad de Alzheimer, es una zona especialmente rica en neuronas que producen NO·. - Parece que las placas seniles y las deposiciones de proteína Amiloide tienen poca relación con la enfermedad de Alzheimer, aunque la prensa y un buen número de investigadores siguen creyendo que son la base de la enfermedad.<<Molecular insights into Alzheimer’desease. Jay W. Petergrew. En (12)>>. <<A new definition of Alzheimer’s desease: A Hippocampal dementia. Lanced 1:14-16; 1985; Ball, M.J., V. Hachinski>>. 9.- ¿Como se puede reducir la acumulación de DOAAs?. Los programas informáticos necesitan un reloj, con su contador e indicadores. Si manipulamos estos soportes del programa, lo podemos engañar y mantenerlo repitiendo la misma secuencia indefinidamente. Creo que podría hacerse lo mismo con un ser vivo. En esta analogía, la maquinaria del reloj sería el conjunto de enzimas que metabolizan el ácido Araquidónico; el contador sería la concentración de DOAAs en las membranas celulares y el indicador sería el conjunto de componentes celulares cuyas propiedades son alteradas por la concentración de DOAAs. Ya hemos visto que los DOAAs tienen una actividad muy poderosa sobre una gran cantidad de enzimas y de canales iónicos. Los DOAAs no se encuentran fijados de un modo permanente. Pasan de unas células a otras a través de los fluidos extracelulares y de la sangre, por tanto, si encontramos alguna manera de eliminar los DOAAs de la sangre, podremos reducir su acumulación en las células. Se podría hacer una especie de diálisis de los ácidos grasos libres. También se puede reducir la síntesis de DOAAs o aumentar su degradación, actuando sobre los enzimas que los metabolizan. Hay sustancias que aumentan la proporción de determinados Citocromos P-450 a costa de otros. Se podrían activar los Citocromos que degradan e inhibir los que sintetizan DOAAs. Este procedimiento tiene el inconveniente de que cada tipo de célula acumula una clase de DOAAs, de modo que es posible que beneficiemos a unos órganos, pero perjudiquemos a otros. Otro inconveniente es que si aumentamos el metabolismo de los DOAAs, también aumentamos el del AA, ya de por si elevado en la vejez, con lo que cambiaríamos aún más la composición de la membrana celular. Según el mecanismo que propongo, lo que inicia todo el proceso de acumulación de DOAAs es que los DOAAs de unas células entran y se fijan en las membranas de otras células diferentes. Hacer reversible este proceso es como separar dos gases que previamente hemos dejado mezclar. El tratamiento con Fenobarbital y otras sustancias potenciadoras del Citocromo P-450b actuarían por el mecanismo de destruir DOAAs. Su efecto sobre la longevidad de los animales de experimentación se puede deber a que actúan sobre las células que en condiciones normales limitan la longevidad. Puede que cada sustancia actúe de forma diferente en cada especie animal. El ayuno produce unos cambios en la composición de enzimas celulares, de modo que se reducen los que metabolizan el Ácido Araquidónico. Es posible que como resultado de ello, la concentración de DOAAs libres disminuya y las acilasas trabajen a ritmo reducido. No se eliminarían DOAAs, pero se acumularían más lentamente. Sabemos que el ayuno reduce la síntesis y acumulación de Dolicol. También sabemos que el ayuno retrasa el envejecimiento. Estos dos resultados se pueden explicar con la teoría de los DOAAs: 1º.- La acumulación de DOAAs es la causa del envejecimiento. 2º.- El DOLICOL se acumula para compensar la rigidez que los DOAAs producen en la membrana celular. Las transfusiones de sangre, limpia de DOAAs, pueden producir algún alivio, pero no sería práctico ni económico. El suero aun sería menos efectivo. Si se encuentran inhibidores de las Acilasas de los DOAAs es posible que tengan capacidad antienvejecimiento. Estos inhibidores deberían estar acompañados de sustancias que aumentaran la capacidad de las células para degradar DOAAs, y de activadores de la Fosfolipasa A2, la cual liberaría los DOAAs de las membranas. Sería un tratamiento muy complejo y delicado, y es posible que hubiera resultados dispares entre la población. Se podría aumentar la secreción de DOAAs por la bilis y por la orina. Habría que estudiar como se regulan estas funciones. Es posible que el embarazo tenga como efecto secundario un cierto rejuvenecimiento. Todo depende de si los DOAAs pueden pasar la placenta y acumularse en el nuevo ser en crecimiento. Si esto es así, es de esperar que las madres de mayor edad dejen a sus hijos una herencia de DOAAs superior a las madres jóvenes. Quien sabe si esto explicaría alguna de las diferencias estadísticas que se han encontrado comparando los hijos de madres de diferente edad. Puede que haya una concentración de DOAAs ideal para dar hijos sanos y longevos. Ni demasiados jóvenes ni demasiado mayores. Los órganos que se regeneran podrían ser parcialmente extirpados. Con esta extirpación se eliminarían una cantidad proporcional de DOAAs. Al dividirse para recuperar su volumen final, las nuevas células diluirían los DOAAs. Este caso se podría aplicar al hígado, considerado el órgano clave de la salud del resto del cuerpo. Las donaciones de sangre se pueden considerar un tipo de extirpación. Al intentar interpretar los resultados, debería considerarse que cuando un organismo muere de vejez, lo hace por el mal estado de unos pocos órganos, mientras que la mayor parte del organismo todavía es funcional. Si actuamos sobre los Citocromos de las células que más envejecen, podremos alargar la vida en un tanto por ciento considerable, pero lo más probable es que a la vez perjudiquemos el estado de otros órganos. Como el estado de vejez de un órgano o grupo de células viene determinado por el aumento de concentración de Ca++ Citoplasmático libre, el cual va asociado a la acidificación del citoplasma, se puede comprobar su evolución por HRMN y ver cual es el órgano limitante. Repitiendo el experimento con animales tratados con medicamentos, podremos averiguar su efectividad, sin esperar años a que mueran de viejos. Nota de: Francisco Borrell Mi e-mail es: odas@apdo.com Sugiero la siguiente lectura complementaria En la revista <<Chemistry & Industry, 2 June 1997, página 429>> hay un artículo firmado por Tony Butler (“Live long and prosper”) sobre un libro dedicado al envejecimiento. Parece que es un libro con un alto nivel científico, por lo que podría ser de gran ayuda para el que pretenda adquirir conocimientos sobre el envejecimiento de un modo estructurado. El libro se titula: <<Aging and human longevity, Marie francoise Schulz-Aellen, Switzerland: Birkhäuser Verlag (1997), Ppiii+283, SFr58, ISBN 0 8176 3964 0>>. Nota: el 12 de septiembre del 2004 Francisco Borrell concedió autorización para la publicación de éste artículo en mis sitios Webs, como consta en el mensaje siguiente. De: "Odas" <odas@apdo.com> Para: "Miguel Alvarado" <miguelleopoldo@yahoo.com> Asunto: Re: Sobre su artículo de DOAAs. Fecha: Sun, 12 Sep 2004 Hola Miguel. Puede usted poner la teoría en su página web. No hay problema. Mi nombre es Francisco Borrell. Un saludo. Envíe un mensaje a miguelleopoldo@yahoo.com con preguntas o comentarios sobre este sitio Web. Copyright © 2009 NUTRIOLOCIA ORTOMOLECULAR.ORG Última modificación: 16 de November de 2009