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La proteólisis inducida por
la plasmina y el papel de la apoproteína(a), la lisina y los análogos
sintéticos de la lisina
Matthias Rath
M.D. y Linus Pauling Ph.D.
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Resumen
La degradación proteolítica
de la matriz extracelular por la proteasa plasmina es un mecanismo
universal que determina la salud y la enfermedad humanas. Bajo
condiciones fisiológicas, la proteólisis inducida por la plasmina
interviene en la migración celular, así como en la remodelación de los
órganos. Bajo condiciones patológicas, este mecanismo se exacerba
induciendo degradaciones mantenidas de la matriz extracelular. La
proteólisis inducida por la plasmina es un importante mecanismo
patógeno, no sólo para la proliferación del cáncer y los procesos
víricos, sino también para la enfermedad cardiovascular y la mayoría de
las otras enfermedades. La exacerbación de este mecanismo se caracteriza
por un desequilibrio crónico entre los activadores y los inhibidores de
esta vía proteolítica. La disponibilidad óptima de los inhibidores
endógenos y exógenos de la proteólisis inducida por la plasmina es un
importante objetivo terapéutico y fisiológico. Recientemente hemos
propuesto que la apoproteína(a), la apo(a), funciona como un inhibidor
endógeno de la proteólisis inducida por plasmina. Ahora proponemos que
esta función de la apo(a) es también un determinante importante de la
ventaja evolutiva de esta molécula. Esta función de la apo(a) puede
explicar la estructura exclusiva de la molécula de apo(a) y la ventaja
selectiva del kringle (estructura en esperial) IV del plasminógeno con
respecto a otros kringles del plasminógeno. También proponemos que la
eficacia de la apo(a) como inhibidor de la proteólisis inducida por
plasmina depende del número óptimo de kringle repetidos. Esto podría
explicar no sólo la relación inversa de los kringle repetidos con la
velocidad de síntesis de las moléculas de apo(a), sino también la
variación genética notablemente elevada de los niveles plasmáticos de
lipoproteína (a), Lp(a). Entre los inhibidores exógenos de la
proteólisis inducida por plasmina se cuentan el aminoácido esencial
L-lisina y los análogos sintéticos de la lisina, como el ácido
tranexámico. La administración nutricional o terapéutica de esos
inhibidores debe inducir un control eficaz de la degradación
proteolítica del tejido conjuntivo por la plasmina. La confirmación
clínica exhaustiva debe mejorar de manera significativa las opciones
terapéuticas, en particular para las formas avanzadas de cáncer, las
enfermedades infecciosas, entre ellas el Sida, las enfermedades
cardiovasculares y muchas otras enfermedades.
Introducción
En los
últimos años, la comunidad científica internacional quedó fascinada por
una proteína única del organismo humano: la apoproteína (a) [apo(a)]. En
los tres decenios transcurridos desde su descubrimiento, primero se
habló de la apo(a) en relación con sus efectos deletéreos sobre la salud
humana, en particular en la enfermedad cardiovascular (ECV). Nosotros
nunca aceptamos que la apo(a) tuviera sólo propiedades desventajosas. De
acuerdo con las leyes de la evolución, la apo(a) debía tener propiedades
beneficiosas que superaran con creces sus desventajas. Posteriormente
descubrimos que, bajo condiciones fisiológicas, la apo(a) funciona como
una proteína de adhesión, mediando la diferenciación y el crecimiento.
Bajo condiciones fisiopatológicas, la apo(a) actúa fundamentalmente de
sustituto del déficit de ascorbato e incrementa la estabilidad tisular
compensando el deteriorado metabolismo del colágeno y promoviendo la
reparación tisular (1). Además, proponemos que la apo(a) funciona como
un inhibidor de los importantes mecanismos patógenos que intervienen en
la proliferación de muchas enfermedades. Estos mecanismos patógenos se
ven favorecidos durante el déficit de ascorbato. Uno de esos mecanismos
patógenos universales es el efecto lesivo de los radicales libres de
oxígeno, que es atenuado por la función antioxidante de la apo(a) en
tanto que una tiol-proteína (2). La apo(a) nos llevó también a
determinar la importancia universal de otro mecanismo patógeno: la
degradación enzimática del tejido conjuntivo por la proteasa plasmina.
Recientemente
hemos propuesto que la apo(a), en virtud de su homología con el
plasminógeno, funciona como un inhibidor competitivo de la proteólisis
inducida por la plasmina (3). En esta publicación describimos con más
detalle el carácter universal de este mecanismo y el papel de la apo(a).
La proteólisis inducida por la plasmina se ha descrito como un mecanismo
patógeno para algunas enfermedades, por ejemplo, el cáncer y ciertas
enfermedades víricas (4,5). En las enfermedades cardiovasculares, sin
embargo, este mecanismo ha recibido poca atención o ninguna. La
insuficiente comprensión del carácter universal de este mecanismo
patógeno es subrayada aún más por la ausencia de un uso terapéutico
amplio de la L-lisina y sus análogos sintéticos, que son inhibidores
exógenos de esta vía. La ausencia de este conocimiento sigue teniendo
consecuencias nocivas para la salud humana e impide a millones de
pacientes recibir el tratamiento óptimo. El objetivo de esta publicación
es compensar esta deficiencia y fundamentar la introducción amplia de la
lisina y sus análogos sintéticos en la terapéutica clínica.
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Proteólisis inducida por plasmina
bajo condiciones fisiológicas
La
proteólisis inducida por plasmina es un mecanismo fisiológico ubicuo de
todo el organismo humano. Los macrófagos y otros sistemas celulares
utilizan este mecanismo para su migración a través de los
compartimientos del organismo. Segregan activadores del plasminógeno,
que activan localmente el plasminógeno a plasmina. Este mecanismo hace
un uso eficaz de las elevadas concentraciones sanguíneas y tisulares de
la proenzima plasminógeno, que representa un enorme reservorio de
potencial actividad proteolítica. La proteasa activada plasmina
convierte entonces las procolagenasas en colagenasas (6) y muy
posiblemente activa también otras enzimas, induciendo una degradación
local del tejido conjuntivo. Esta degradación local del tejido
conjuntivo prepara el camino para la migración de los macrófagos a
través del organismo. Es inmediatamente obvio que este mecanismo
requiere un control preciso. Por consiguiente, los macrófagos también
segregan productos inhibidores, entre ellos los inhibidores de la
plasmina y de la alfa2-macroglobulina, que son capaces de inactivar la
plasmina y muchas otras proteasas.
El efecto
proteolítico de la plasmina interviene también aumentando la
permeabilidad vascular (7). Este efecto facilita la infiltración de los
monocitos y otras células sanguíneas de la circulación a los lugares
tisulares donde más se necesiten. Entre las condiciones fisiológicas en
las que se produce proteólisis inducida por plasmina se cuentan las
diferentes formas de formación y reorganización de los tejidos, como la
neurogénesis, la vascularización y, con bastante probabilidad, la
reparación y el crecimiento tisulares. De particular importancia es la
proteólisis inducida por plasmina durante la remodulación de los órganos
reproductores femeninos. Bajo estimulación hormonal, las células
mamarias y uterinas segregan activador del plasminógeno y, de este modo,
inician los cambios morfológicos del órgano durante el embarazo y la
lactancia (4). Un ejemplo particularmente notable de la eficacia de este
mecanismo es la ovulación. La hormona luteinizante (LH) y la hormona
estimulante de los folículos (FSH) estimulan la segregación de los
activadores del plasminógeno de las células de la granulosa (8). La
degradación subsiguiente del tejido conjuntivo del ovario es una
condición previa para la ovulación (figura 1a). De igual forma,
las células del trofoblasto utilizan la proteólisis inducida por
plasmina para invadir la pared del útero durante la implantación del
embrión en las primeras etapas del embarazo. En todas estas situaciones,
la producción enzimática es transitoria y está regulada con gran
precisión por hormonas y otros mecanismos de control.
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Proteólisis inducida por plasmina
bajo condiciones patológicas
La
degradación tisular inducida por plasmina contribuye a la proliferación
de la mayoría de las enfermedades, los patógenos invasores y las células
defensoras del huésped, por ejemplo, los macrófagos, utilizan mecanismos
similares. En muchos estados patológicos, los macrófagos se "activan".
Esta activación refleja un estado particular de alerta que se
caracteriza por una liberación abundante de productos de secreción.
Entre estos se encuentran los metabolitos del oxígeno, las colagenasas,
las elastasas y una aumento significativo de la secreción de los
activadores del plasminógeno. Cualquier desequilibrio en este sistema de
control lleva a una exacerbación de este mecanismo y a una continuación
de la degradación del tejido. La activación crónica de los macrófagos y
la ejecución de los mecanismos de control acaban induciendo una
degradación mantenida del tejido conjuntivo y una aceleración de la
proliferación de la enfermedad. Por consiguiente, no carece de lógica
proponer que la degradación tisular inducida por plasmina contribuye en
un grado variable a la proliferación de muchas enfermedades.
En las
siguientes secciones comentaremos con más detalle este mecanismo
patógeno para la mayoría de las enfermedades.
Cáncer.
La
transformación maligna de muchas células del organismo humano lleva a
una secreción incontrolada de los activadores del plasminógeno por esas
células transformadas. En esta situación, la secreción de los
activadores del plasminógeno no es un acontecimiento transitorio, antes
bien, se convierte en un rasgo característico de la transformación
maligna. La magnitud del incremento de producción del activador del
plasminógeno, entre 10 y 100 veces, hace que esta enzima sea única entre
los cambios bioquímicos asociados a la transformación cancerosa. Además,
la secreción del activador del plasminógeno se produce con independencia
del mecanismo de inducción y puede ser consecuencia tanto de virus
cancerígenos como de los carcinógenos químicos. Aún más importante, la
cantidad de activadores de plasminógeno segregados está asociada, en
general, con el grado de malignidad (4,5). Los estudios
inmunohistológicos han demostrado que la concentración de los
activadores del plasminógeno en las proximidades de un tumor es mayor en
los puntos donde su crecimiento es invasor(9).
Debido al
destacado papel de la proteólisis inducida por plasmina en los órganos
reproductores femeninos bajo condiciones fisiológicas, no sorprende que
la exacerbación de este mecanismo sea particularmente frecuente en las
neoplasias malignas de estos órganos. Las células cancerosas de la mama,
el útero, los ovarios y otros órganos segregan continuamente cantidades
aumentadas de activadores del plasminógeno, destruyen la matriz celular
circundante y, así, preparan el camino para el crecimiento invasor.
Estos mecanismos intervienen también en la proliferación del cáncer
prostático, una de las formas más frecuentes de cáncer en los varones.
La
proteólisis inducida por plasmina es también fundamental para la
propagación metastásica del cáncer. Como se comentó antes, la plasmina
induce un aumento de la permeabilidad de los vasos sanguíneos y facilita
con ello la diseminación sistémica de las células tumorales. Este
mecanismo patógeno no está limitado, por supuesto, a los órganos
reproductores. También se ha publicado degradación tisular inducida por
plasmina para tumores del colon, el pulmón y la piel (melanoma y muchos
otros (4)), lo que sugiere que la mayoría de los cánceres hacen uso de
este mecanismo para su proliferación.
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Enfermedades infecciosas e inflamatorias
Igual que las
células transformadas en las neoplasias malignas, también se encontró
que las células transformadas por virus segregan activadores del
plasminógeno (4,5). Estas células activan el plasminógeno en su
proximidad, por ejemplo, en el tejido pulmonar, y facilitan así la
propagación local de la infección. A la vez, la plasmina incrementa la
permeabilidad de los vasos sanguíneos locales y promueve con ello la
propagación sistémica de la infección. No es nada ilógico que
propongamos que otros patógenos también pueden hacer uso de este
mecanismo durante el proceso de la infección.
Los
activadores del plasminógeno desempeñan un papel importante durante la
inflamación en general. La producción de los activadores del
plasminógeno por los macrófagos y los granulocitos muestra una estrecha
correlación con los diferentes moduladores de la inflamación. La
secreción de la enzima es estimulada por el asbesto, las linfocinas y el
interferón, y es inhibida por los antiinflamatorios, como los
glucocorticoides. La proteólisis inducida por plasmina se ha descrito
para pacientes con diversas enfermedades inflamatorias, entre ellas la
artritis reumatoide crónica, la vasculitis alérgica, la enfermedad
intestinal inflamatoria crónica, la sinusitis crónica, la enfermedad
desmielinizante y muchas otras (4). Por consiguiente, es probable que la
degradación tisular inducida por plasmina sea un mecanismo importante en
el desarrollo de la enfermedad inflamatoria.
Enfermedad cardiovascular
Los
macrófagos activados desempeñan un papel importante en la patogenia de
la enfermedad cardiovascular (10). Una vez han sido activados, se
produce una cascada similar de acontecimientos, como en muchas otras
enfermedades: aumento de la secreción de los activadores del
plasminógeno, activación de las procolagenasas por la proteasa plasmina
y degradación del tejido conjuntivo en la pared vascular.
Simultáneamente la plasmina aumenta la permeabilidad de la pared
vascular, lo que produce un aumento ulterior de los monocitos y otros
constituyentes plasmáticos. La perpetuación de estos mecanismos
patológicos contribuye al desarrollo de las lesiones ateroscleróticas.
Este
mecanismo es particularmente eficaz cuando la pared vascular está ya
desestabilizada por un déficit de ascorbato. Como se ha descrito
recientemente con detalle(3), esta inestabilidad es desenmascarada
fundamentalmente en los lugares donde las condiciones hemodinámicas
están alteradas, como las regiones de ramificación de las arterias
coronarias. Por tanto, no sorprende que se detectaran mayores cantidades
de los activadores del plasminógeno en esas regiones de ramificación de
las arterias humanas. Además, se encontró que las lesiones
ateroscleróticas en general contienen cantidades significativamente
mayores de activadores del plasminógeno que la pared arterial
macroscópicamente normal(11). Es un hecho llamativo que esas primeras
observaciones no se hayan seguido de manera sistemática. Esta
negligencia sugiere que todavía no se ha entendido por completo el
carácter universal de la proteólisis no controlada inducida por plasmina
para la proliferación de la enfermedad.
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Apoproteína(a) - Un inhibidor de la
proteólisis inducida
por plasmina
En la
identificación de la importancia universal de la proteólisis inducida
por plasmina para la mayoría de las enfermedades fuimos guiados una vez
más por la apo(a) y el aumento de su demandas, que viene reflejado por
el aumento de las concentraciones plasmáticas en muchos estados
patológicos. Como se comentó antes, la apo(a) ejerce una multitud de
funciones bajo condiciones fisiológicas y fisiopatológicas. Aquí nos
vamos a concentrar en el papel de la apo(a) como inhibidor competitivo
endógeno de la proteólisis y la degradación tisular inducidas por
plasmina.
La apo(a) es
una glucoproteína con una estructura única. Está compuesta esencialmente
de una secuencia repetitiva de estructuras kringle de gran homología con
la kringle IV de la molécula del plasminógeno. El gen para la apo(a)
está localizado al lado del gen del plasminógeno en el cromosoma 6. Se
ha propuesto que la molécula apo(a) deriva de la molécula del
plasminógeno o que los dos genes comparten un gen ancestral común (12).
Hasta la fecha no se ha ofrecido explicación alguna de por qué, entre
los cinco kringles del plasminógeno, es casi exclusivamente el IV el
elegido por la naturaleza para componer la molécula de apo(a). Nosotros
no aceptamos esta ventaja selectiva del kringle IV como una
coincidencia. Proponemos que al menos una de las razones para la
repetición de la estructura kringle IV en la apo(a) está estrechamente
relacionada con la estructura/función del kringel en la molécula del
plasminógeno. No es ilógico que propongamos que la apo(a), en virtud de
sus múltiples estructuras kringle IV, es un inhibidor competitivo de la
proteólisis inducida por plasmina. Apo(a) podría intervenir en el
control de esta vía sin interferir en las funciones cruciales del
plasminógeno mediadas por otras estructuras kringle de la molécula de
plasminógeno. Además, cuantas más repeticiones kringle IV contuviera una
molécula de apo(a), tanto más eficaz sería esa isoforma de la apo(a)
como inhibidor. Este concepto no sólo podría explicar la ventaja
selectiva del kringle IV frente a otras estructuras kringle del
plasminógeno, sugeriría también un intervalo óptimo para el número de
repeticiones kringle. Por tanto, este concepto podría explicar la
relación inversa observada entre el número de repeticiones kringle IV
intramoleculares y la velocidad de síntesis de las moléculas de apo(a)
y, por consiguiente, la gran variación en las concentraciones
plasmáticas de Lp(a) determinadas genéticamente.
Una serie de
observaciones proporcionan las pruebas que apoyan un papel para la apo(a)
en el control de la proteólisis inducida por plasmina. Se ha demostrado
que la apo(a) atenúa la fibrinólisis inducida por el activador del
plasminógeno tisular e interfiere de manera competitiva en las vías
inducidas por la plasmina y por el plasminógeno (revisión en 14).
Además, los estudios inmunohistológicos realizados en varias
enfermedades mostraron un depósito preferente de la apo(a) en el lugar
de mayor demanda de un control de la proteólisis inducida por plasmina.
En varios centenares de muestras vasculares que representaban diversos
grados de enfermedad cardiovascular, se encontró que la apo(a) estaba
localizada en el subendotelio, muy posiblemente contrarrestando el
aumento de la permeabilidad endotelial. En las lesiones ateroscleróticas
avanzadas, la apo(a) se encontraba preferentemente alrededor del núcleo
de la lesión, en particular en sus bordes (15), los lugares principales
donde tienen lugar los procesos de reparación crónica. En un estudio
morfológico exhaustivo realizado en diferentes formas de cáncer, se
encontró que la apo(a) estaba depositada en la proximidad del proceso
canceroso (Dr. A Niendorf, comunicación personal). Los dos estudios se
llevaron a cabo con los mismos anticuerpos monoclonales, que no
experimentaban reacción cruzada con el plasminógeno. Hay otra
publicación previa donde se indica el depósito de la apo(a) en la
microvasculatura de los procesos inflamatorios(16). Prevemos que también
se encontrará que la apo(a) desempeña un importante papel en la
contención de las enfermedades infecciosas, entre ellas el Sida. El
papel de la apo(a) como inhibidor competitivo de la proteólisis inducida
por plasmina no se limita a los estados patológicos. También se observó
un aumento de la demanda de apo(a) durante el período de transformación
del útero en las primeras etapas del embarazo (17).
En resumen,
se sugiere que la apo(a) es un elemento importante en el sistema de
control endógeno de la proteólisis inducida por plasmina. La apo(a)
puede respaldar a la antiplasmina y a otros inhibidores endógenos de
esta vía, en particular durante la activación crónica de este mecanismo.
Además de los inhibidores endógenos de la degradación tisular inducida
por plasmina, hay también inhibidores exógenos. La importancia universal
del mecanismo patógeno descrito aquí sugiere inmediatamente el gran
valor de esos inhibidores exógenos en el tratamiento de muchas
enfermedades.
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Uso terapéutico de la lisina y
de los análogos sintéticos de la lisina
La lisina, un
aminoácido esencial, es el inhibidor natural más importante de esta vía.
La lisina puede inhibir la proteólisis inducida por plasmina al ocupar
los sitios de unión a la lisina de la molécula del plasminógeno. Dado
que la lisina es un aminoácido esencial, su disponibilidad no está
regulada endógenamente. Una ingestión insuficiente de lisina en la dieta
produce déficit de este aminoácido y, con ello, debilita las defensas
naturales contra este mecanismo patológico. Además, la activación
crónica del plasminógeno por las células cancerosas, las células
víricamente transformadas o los macrófagos induce un déficit de lisina
relativo añadido y con ello una aceleración de la enfermedad subyacente.
Se ha demostrado el valor terapéutico de la lisina para una variedad de
enfermedades, entre ellas las enfermedades víricas (18), y recientemente
en combinación con el ascorbato para la enfermedad cardiovascular (19).
Los análogos
sintéticos de la lisina, como el ácido epsilon-aminocaproico, el ácido
para-aminometilbenzoico y el ácido trans-aminociclohexanoico (ácido
tranexámico) son potentes inhibidores de la proteólisis inducida por
plasmina. Estas sustancias, en concreto el ácido tranexámico, se han
utilizado de manera satisfactoria en el tratamiento de una variedad de
estados patológicos, como el angiohematoma, la colitis ulcerosa y otros.
Los resultados más notables publicados procedían del tratamiento del
cáncer de mama (20) y de ovarios (21) en etapas tardías, y también del
cáncer de otros orígenes (22). Recientemente hemos sugerido el uso
terapéutico de los análogos sintéticos de la lisina para la reducción de
las placas de ateroma (3). Sobre la base del trabajo presentado aquí,
deben iniciarse sin demora estudios clínicos exhaustivos para establecer
el papel fundamental de la lisina en la prevención y el tratamiento de
diversas enfermedades. Se ha descrito que una ingestión diaria de 5
gramos de lisina y más (19,23) carece de efectos secundarios. En función
de estos alentadores resultados terapéuticos con ácido tranexámico, en
particular en la inhibición y la reducción del cáncer en etapas tardías,
estas sustancias deberían someterse a un estudio extensivo para su
introducción amplia en la terapéutica clínica, sobre todo para las
formas avanzadas de cáncer, la ECV y el Sida.
Una posible
explicación de porqué esto no ha ocurrido hace mucho puede ser el
argumento de que esas sustancias pueden inducir complicaciones de la
coagulación. Sin embargo, se trata de inhibidores de proteasa e inhiben
no sólo la fibrinólisis, sino también la coagulación (24). Además, el
ácido tranexámico se ha estado administrando durante muchos años sin
complicaciones clínicas (25). Hemos propuesto que el riesgo de
complicaciones hemostáticas se reducirá aún más con una si se combinan
estos compuestos con el ascorbato y otras vitaminas con propiedades
anticoagulantes (3).
Esta
consideración médica no es, sin embargo, sólo la razón de porqué estos
compuestos no se utilizan con mucha más frecuencia y porqué millares de
pacientes siguen todavía privados de un tratamiento óptimo. Hay también
un factor económico. La protección mediante patente es un principio que
guía a cualquier compañía farmacéutica en el desarrollo y la
comercialización de un fármaco. La lisina, como muchos otros nutrientes,
no es patentable y las patentes para los análogos sintéticos de la
lisina aprobados clínicamente, entre ellas la del ácido tranexámico, han
vencido. La negligencia en la utilización de esas sustancias puede ser
explicable desde el punto de vista económico; desde la perspectiva de la
salud humana no hay justificación para este retraso.
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Conclusión
Hemos
descrito aquí la proteólisis inducida por plasmina como un mecanismo
patógeno propagador del cáncer y las enfermedades cardiovasculares,
inflamatorias y de muchos otros tipos. La degradación tisular inducida
por plasmina bajo condiciones patológicas constituye una exacerbación de
un mecanismo fisiológico. Se sugiere que la apo(a) funciona como un
inhibidor endógeno competitivo de esta vía. En función de la ventaja
selectiva de la apo(a) en la evolución del ser humano, no resulta
sorprendente que la apo(a) nos condujera al camino de reconocer la
importancia universal de este mecanismo patógeno. La ulterior
confirmación clínica del valor terapéutico de la lisina y sus análogos
sintéticos puede proporcionar nuevas opciones de tratamiento eficaz para
millones de personas. Predecimos que el uso de la lisina y sus análogos
sintéticos, en particular en combinación con el ascorbato, inducirá un
avance fundamental en el control de muchas formas de cáncer y de
enfermedades infecciosas, entre ellas el Sida, así como otras muchas
enfermedades.
Agradecimientos
Agradecemos a
la Dra. Alexandra Niedzwiecki sus útiles comentarios, a Rosemary Babcock
sus servicios bibliográficos, a Jolanta Walechiewicz su ayuda gráfica y
a Martha Best y Dorothy Munro su ayuda en secretaría.
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Bibliografía
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Última modificación: 16 de mayo de 2014
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